2024年10月2日，由赌博app-网络赌博软件 庄诗美教授领导的研究团队，在国际癌症权威杂志《Cancer Research》上在线发表了他们的最新研究成果“HIF1α Counteracts TGFβ1-Driven TSP1 Expression in Endothelial Cells to Stimulate Angiogenesis in the Hypoxic Tumor Microenvironment”。

血管生成是肿瘤生长和转移的前提基础。先前的体外模型研究发现转化生长因子β1 (TGFβ1)可能抑制血管生成，而肿瘤微环境中高丰度的TGFβ1与活跃的血管生成并存，这一矛盾现象背后的机制尚未知。

在该研究中，科研人员利用斑马鱼模型和鸡胚绒毛尿囊膜，发现TGFβ1能抑制生理性的血管生成；然而，在小鼠肝癌移植瘤模型中，TGFβ1并不能抑制血管生成。通过分析肿瘤内皮细胞（TEC）和癌旁内皮细胞（NEC）的转录组数据，发现TGFβ1信号通路分子的表达在TEC中降低，并且低氧诱导因子HIF1α通路与TGFβ信号分子的表达呈现负相关，提示低氧可能影响TGFβ1通路。进一步的体内实验结果显示，HIF1α抑制剂能恢复小鼠肿瘤中TGFβ1对血管生成的抑制作用；HIF1α稳定剂则削弱斑马鱼中TGFβ1对血管生成的抑制作用。体外实验结果显示，TGFβ1可抑制内皮细胞的迁移和管形成，该作用会被低氧阻断。

进一步的机制研究显示，正常的生理条件下TGFβ1通过激活内皮细胞中的TGFβR1-SMAD2/3信号通路，上调血管生成抑制因子TSP1的转录表达，进而抑制血管生成。然而，在肿瘤微环境中，低氧诱导因子1α（HIF1α）上调，继而诱导miR145的转录，miR145通过结合SMAD2/3的mRNA，抑制SMAD2/3的表达，阻断TGFβ1对TSP1的上调作用，最终阻断TGFβ1的抑血管生成功能。

最后，科研人员利用临床样本进行验证，发现与来自邻近非肿瘤肝脏的NEC相比，人肝癌组织中分离的TEC中miR145水平升高，SMAD3和TSP1水平下降。而且，人肝癌患者TEC中SMAD3、TSP1表达与血管面积呈现负相关，这些结果进一步证明了在TEC中SMAD3-TSP1轴的失活。

综上所述，该研究揭示了在常氧条件下，内皮细胞中的TGFβ1 -SMAD2/3-TSP1信号抑制血管生成；在肿瘤低氧微环境中，HIF1α-miR145轴能抵抗TGFβ1的抗血管生成作用。这些发现揭示了肿瘤血管生成调控的新机制，为癌症治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。

赌博app-网络赌博软件 庄诗美教授和方坚鸿教授作为论文的共同通讯作者。赌博app-网络赌博软件 博士毕业生罗雨薇博士为论文的第一作者。本文受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金项目资助。

论文链接：

//aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-2324/748779/HIF1-Counteracts-TGF-1-Driven-TSP1-Expression-in?redirectedFrom=fulltext