肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）是抗肿瘤免疫的关键细胞，其浸润水平和功能状态是决定各种治疗方案是否有效的重要因素。因此，建立有效激活CTL抗肿瘤免疫反应的手段至关重要。

前期，赌博app 邝栋明团队联合中山大学肿瘤防治中心马骏、孙颖团队在Nature Medicine发表研究论文（Lv J, Wei Y, Yin JH, et al. Nat Med. 2023），揭示了吉西他滨联合顺铂化疗诱导的CD27+IgD+IgM+先天样B细胞亚群通过ICOSL-ICOS信号轴促进I型辅助性T细胞和滤泡辅助性T细胞的扩增，进而增强CTL的杀伤功能。该研究阐明了化疗激活抗肿瘤免疫的新机制。

除化疗外，免疫治疗尤其是免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）疗法在多种肿瘤的治疗中都展现出了较好的应用前景。然而，目前能够从ICB治疗中获益的肿瘤患者数量十分有限，其中ICB治疗引发的负反馈机制是重要原因。2023年1月10日赌博app 邝栋明团队在Immunity发表研究论文（Wu RQ, Lao XM, Chen DP, et al. Immunity. 2023），首次报道了ICB治疗引发的肝癌中唾液酸化IgG抗体通过结合II型Fc受体DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生的机制，并提出靶向该负反馈网络可有效提高免疫治疗的疗效。

值得注意的是，尽管肿瘤反应性CTL的浸润水平通常被视为ICB治疗是否有效的重要指标，但有相当一部分肿瘤组织中T细胞浸润丰富的患者依旧无法响应ICB治疗，甚至有部分患者在接受ICB治疗后出现疾病超进展的情况。这些临床治疗中的现象引发出一个重要思考，即CTL在肿瘤进展的过程中是否以及如何发挥致病性功能？更重要的问题是，这些CTL的致病性功能是否依赖其效应功能？

为了探究上述问题，研究团队结合多队列肝癌免疫治疗样本与体内外实验模型，对肝癌中肿瘤反应性CTL的表型、空间分布和功能进行了全面解析研究。结果提示，肝癌中肿瘤反应性CTL主要呈现CD103+ 组织驻留效应表型，这些细胞主要滞留在癌周区域，并且其在癌周和肿瘤内的分布比例可以有效提示患者对ICB治疗的响应性。进一步研究证实，肿瘤反应性CD103+ CTL受癌周巨噬细胞的抗原交叉呈递调控从而滞留在癌周区域，滞留的效应CD103+ CTL通过“穿孔素-钙流”途径反过来激活癌周巨噬细胞的NLRP3炎症小体，促进IL-1β的释放及下游粒细胞募集和血管生成，最终导致免疫治疗超进展。因此，癌周巨噬细胞交叉呈递介导的CD103+ CTL在癌周区域的滞留，不仅削弱了肿瘤内的抗肿瘤免疫，还将CD103+ CTL的效应反应转化为促肿瘤炎症反应。基于此，研究提出联合靶向肿瘤细胞内源性表观遗传沉默和癌周巨噬细胞对CD103+ CTL滞留的治疗策略可有效抑制疾病超进展并显著提高ICB治疗疗效。

图 癌周巨噬细胞通过交叉呈递介导CD8+ T细胞促进免疫治疗超进展

该成果以“Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma”为题12月9日在Cancer Cell杂志正式发表。赌博app 邝栋明教授和魏瑗副教授为该论文的通讯作者。赌博app 黄春祥博士、中山大学肿瘤防治中心劳向明主任医师、赌博app 王许燕博士为该论文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心徐立教授、陈敏山教授，复旦大学附属中山医院高强教授和中国科学技术大学刘连新教授为该研究提供了重要支持。该研究得到国家科技重大专项科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金等项目资助。

原文链接：

//doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.012